La cercanía al mar hizo que Mazarrón sufriera durante siglos constantes amenazas piratas del norte de África. La iglesia de San Andrés se erige desde el siglo XVI como refugio para la población y como lugar de oración.
El Marquesado de Villena regaló a la localidad en pleno siglo XVI un edificio de incalculable valor histórico, religioso y cultural, pero también un refugio -como lo eran el Castillo de los Vélez o la casa fuerte del Marqués de Villena-. Esta edificación defensiva albergó así a muchas generaciones que de forma constante tenían que abandonar sus casas para huir y buscar cobijo en las incursiones piratas de los berberiscos.
El templo -declarado Bien de Interés Cultural- fue construido en 1543 y tenía una configuración distinta a la actual. Se conserva el cuerpo correspondiente al edificio inicial en forma de nave rectangular. La puerta de entrada principal se encontraba al sur y sobre ella figuran los escudos de la familia de Villena, de los Guzmán, Cisneros y Enríquez, entre otros -todos vinculados a la misma casa-. Los dos escudos nobiliarios están rodeados por laureles y frutos, enmarcados por un alfiz.
De ese templo original también destaca el bello artesonado mudéjar. De gran valor artístico es especialmente la lacería de par y nudillo del techo.
Además, la reforma de finales del siglo XVIII también le otorgó otros elementos de admiración. Se añadió el crucero, elevando la altura original del edificio y también una Capilla Mayor. Estos elementos le otorgaron una estética barroca inequívoca.
De esta época destaca la decoración pictórica parietal, una técnica ancestral que se instaló en esta época en los edificios más nobles y que puede observarse en la decoración mural del Retablo Mayor. Los colores utilizados para pintar este retablo son fuertes y a su vez muy planos, domina el amarillo sobre el rojo. Cuentan con la representación de San Andrés, San Fernando y San Clemente.